Neuron：神经病理性疼痛治疗新靶点——可通过调控突触结构和功能的可塑性来镇痛
神经病理性疼痛是由神经损伤、糖尿病、化疗等引起的难治性慢性疼痛。由于现有治疗方法疗效不佳且有较多的副作用，疼痛研究领域亟需阐明该疾病的病理生理机制并利用其机制开发长效镇痛疗法。
脊髓后角区突触功能和结构的可塑性导致的中枢敏化被认为是多种神经病理性疼痛的共同病理基础。突触功能的可塑性表现为抑制性突触的减弱和兴奋性突触的增强，结构的可塑性表现为兴奋性突触区的树突棘数量和大小的增加。但是结构和功能可塑性如何协调发生尚未可知。
过往研究表明鸟苷酸交换因子Tiam1通过激活Rho家族GTP酶Rac1，促进发育期的海马神经元的兴奋性突触区域的肌动蛋白聚合及树突棘重构。此外，临床的全表观基因组关联研究揭示了Tiam1与慢性广泛性疼痛显著相关。
阿拉巴马大学伯明翰分校Lingyong Li和贝勒医学院Kimberley F. Tolias于2023年5月4日在Neuron合作发表原著论文，揭示了脊髓后角兴奋性神经元中的Tiam1-Rac1信号通过协调突触结构和功能的可塑性参与多种神经病理性疼痛的发生、转化和维持。
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研究人员首先利用亲和沉积试验发现SNI术后脊髓后角中能与Rac1发生亲和沉积的Tiam1的表达显著升高，说明Tiam1与神经病理性疼痛的相关性。在功能分析上，Tiam1敲除小鼠在SNI术后的机械性痛觉过敏行为显著减轻。化疗药物引起的神经病理性疼痛模型和糖尿病性疼痛模型中的机械性痛觉过敏行为同样被Tiam1的敲除所缓解。上述结果表明，Tiam1对于多种神经病理性疼痛的发生是必要的。
图1、Tiam1对于神经病理性疼痛的发生是必要的
研究人员进一步利用选择性敲除分析了Tiam1参与疼痛发生的具体部位。利用Advillin-Cre小鼠选择性敲除外周伤害感受器神经元中的Tiam1、及利用CaMKIIa-Cre小鼠选择性敲除前脑兴奋性神经元中的Tiam1均未对SNI术后的痛觉过敏产生显著影响。相反，在脊髓后角注射hSyn依赖的Cre表达病毒选择性地敲除脊髓后角神经元的Tiam1后，痛觉过敏行为被显著抑制。因此，脊髓后角神经元的Tiam1参与神经病理性疼痛的发生。
图2、下调脊髓后角神经元中的Tiam1能抑制神经病理性疼痛的发生
进一步，研究人员探究了脊髓后角中何种神经元的Tiam1参与其中。分别利用vGluT2-Cre小鼠和vGat-Cre小鼠选择性敲除兴奋性神经元和抑制性神经元中的Tiam1的表达，研究人员发现只有vGluT2神经元中Tiam1的敲除显著抑制了SNI引起的痛觉过敏。该结果表明，兴奋性神经元中的Tiam1参与神经病理性疼痛的发生。
图3、下调兴奋性神经元中的Tiam1能抑制神经病理性疼痛的发生
那么，Tiam1通过何种机制影响疼痛的发生？高分辨率共聚焦显微成像结果显示Tiam1的敲除显著降低了神经病理性疼痛模型小鼠的脊髓后角神经元的树突棘密度的增高和F/G肌动蛋白比值的升高，说明Tiam1调控神经病理性疼痛中的突触结构的可塑性。
图4、Tiam1介导神经病理性疼痛的突触结构的可塑性
另一方面，免疫印迹和电生理研究的结果表明，Tiam1敲除显著降低了SNI导致的脊髓后角NMDA受体亚单位GluN1和GluN2B的升高以及NMDA受体电流幅值的升高。因此，Tiam1介导神经病理性疼痛中突触NMDA受体活动的增强。
图5、Tiam1调控神经病理性疼痛的突触功能的可塑性
由于Tiam1通过Rac1发挥作用，研究人员进一步验证了Tiam1是否通过Rac1影响疼痛。利用Tiam1敲除小鼠构建SNI疼痛模型，然后在脊髓后角注射活性Rac1，研究人员发现Rac1复原了SNI导致的痛觉过敏行为及NMDA受体功能的增强。该数据表明，Tiam1依赖于Rac1参与神经病理性疼痛的发生。
图6、Tiam1通过Rac1调控神经病理性疼痛行为
更细致地，通过在SNI术后的初期、急性向慢性转化期和疼痛维持期分别抑制Tiam1-Rac1信号，研究人员发现Tiam1-Rac1参与疼痛的发生、转化和维持的全过程。
图7、抑制Tiam1-Rac1信号通路能抑制神经病理性疼痛的发生、急性到慢性的转化及慢性疼痛的维持
最后，研究人员设计了靶向脊髓Tiam1的反义寡核苷酸，抑制Tiam1信号，发现靶向Tiam1能够显著减轻神经病理性疼痛的痛觉过敏。
图8、靶向脊髓Tiam1的反义寡核苷酸能减轻神经病理性疼痛的痛觉过敏
综上，该研究发现了Tiam1信号通路在多种神经病理性疼痛的发生、转化和维持中发挥重要作用，靶向Tiam1可能有助于开发长效的镇痛药物。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.04.010
参考文献
Li L, Ru Q, Lu Y, Fang X, Chen G, Saifullah AB, Yao C, Tolias KF. Tiam1 coordinates synaptic structural and functional plasticity underpinning the pathophysiology of neuropathic pain. Neuron. 2023 Apr 27:S0896-6273(23)00282-9. doi: 10.1016/j.neuron.2023.04.010. Epub ahead of print. PMID: 37146610.
编译作者：Hong Chaoli（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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